Ο ρόλος της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD)
Aφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης. Η G6PD καταλύει το πρώτο στάδιο στο βιοχημικό μονοπάτι της μονοφωσφορικής εξόζης. Εν συνεχεία, ακολουθεί η παραγωγή NADPH που αποτελεί τη βασική πηγή αναγωγικών ρζών στο κύτταρο. Η διατήρηση των επιπέδων της γλουταθειόνης και των ανηγμένων σουλφυδριλικών ομάδων από το NADPH προστατεύει το κύτταρο από την οξειδωτική καταστροφή.
Απουσία της G6PD, όλα τα κύτταρα υφίστανται οξειδωτικό stress. Παρόλα αυτά, ο παθολογικός φαινότυπος περιορίζεται στα ερυθροκύτταρα λόγω έλλειψης πυρήνα. Η έλλειψη αυτή τα καθιστά ανήμπορα να αποκαταστήσουν τις κατεστραμμένες πρωτεΐνες τους. Αντίθετα, τα νεαρά εμπύρηνα ερυθροκύτταρα είναι πιο ανθεκτικά σε απώλεια της G6PD. Η παραγωγή τους από το μυελό των οστών αυξάνεται καθώς επιταχύνεται η καταστροφή των ώριμων αιμοσφαιρίων, οπότε η αιμόλυση περιορίζεται.
Ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD)
Η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD) χαρακτηρίζεται ως φυλοσύνδετη γενετική νόσος και προκαλεί την έλλειψη ενός βασικού ενζύμου που διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην προστασία του κυττάρου από την οξειδωτική καταστροφή.
Η συγκεκριμένη νόσος αποτελεί την πιο συχνή ενζυμική διαταραχή στον άνθρωπο και έχουν περιγραφεί παραπάνω από 400 παραλλάγματα του ενζύμου. Το παράλλαγμα Α εντοπίζεται σε ποσοστό 1/20 άτομα νέγρων ανδρών της Αμερικής. Το γεγονός της υψηλής συχνότητας των μεταλλάξεων της G6PD φαίνεται πως σχετίζεται εξελικτικά με το πλεονέκτημα των ετεροζυγωτών ατόμων έναντι της ελονοσίας.
G6PD και ελονοσίαΗ ενζυμοπάθεια χαρακτηρίστηκε για πρώτη φορά όταν παρατηρήθηκε ότι τουλάχιστον το 10% των νέγρων στρατιωτών στην Κορέα ανέπτυξαν αιμολυτική αναιμία κατόπιν λήψης του ανθελονοσιακού φαρμάκου, πριμακίνη. Επιπλέον, στην ανεπάρκεια της G6PD οφείλεται και η ασθένεια κυαμισμός που συνίσταται σε βαριά αιμολυτική αναιμία εξαιτίας της κατανάλωσης κουκιών. Ειδικότερα, σε παιδιά μεσογειακής προέλευσης, ο κυαμισμός μπορεί να οδηγήσει σε νεογνικό ίκτερο και βαριά αιμολυτική αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις.«Αιμολυτικά» φάρμακα και χημικές ουσίες
Ορισμένα φάρμακα και χημικά προϊόντα μπορούν να προκαλέσουν επαγόμενη αιμολυτική αναιμία σε πληθυσμούς ανθρώπων που έχουν κληρονομήσει το φυλοσύνδετο υπολειπόμενο γονίδιο της G6PD. Μερικές από αυτές τις ουσίες είναι οι εξής:
- Πριμακίνη (ανθελονοσιακό)
- Σουλφοναμίδες
- Σουλφόνες
- Ναφθαλίνη
- Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ σε υψηλές δόσεις
- Κουκιά
Επίσης, αιμόλυση παρατηρείται και παρουσία ορισμένων λοιμώξεων, όπως της ηπατίτιδας και της πνευμονίας.
Γενετικές πληροφορίες
Χρωμόσωμα X Το γονίδιο που κωδικοποιεί για την G6PD βρίσκεται στο άκρος του μακρού σκέλους στο Χ χρωμόσωμα (Χq28, εικόνα 4). Εδράζεται κοντά στους γενετικούς τόπους της Αιμορροφιλίας Α και του Δαλτονισμού και αποτελείται περίπου από 16kb. Επιπλέον, το γονίδιο περιέχει 13 εξώνια και κωδικοποιεί για πρωτεΐνη 515 αμινοξέων.
Εικόνα 4. Χρωμοσωμική περιοχή Χq28 Τέλος, πρέπει να σημειώσουμε πως έχουν εντοπιστεί 3 ισομορφές του γονιδίου G6PD, οι οποίες προκύπτουν από εναλλακτικό μάτισμα του mRNA καθώς και περισσότερα από 100 SNPs μέσα σε αυτές.
Ο γονότυπος G6PD Β, με το πρωτεϊνικό προϊόν των 515 αμινοξέων, κωδικοποιεί για το φυσιολογικό τύπο του ενζύμου και βρίσκεται στους περισσότερους πληθυσμούς.
Μετάλλαξη στη 376Α→G του εξωνίου 5 οδηγεί σε Asn126Asp με γονότυπο G6PD A. Το γονιδιακό αυτό προϊόν έχει τις παρακάτω ιδιότητες :
- Αυξημένη ηλεκτροφορητική κινητικότητα σε σχέση με το γονιδιακό προϊόν G6PD Β.
- Πλήρης ενζυμική ενεργότητα.
- 20% συχνότητα εμφάνισης σε Αμερικάνους άνδρες αφρικανικής προέλευσης.
Αν πραγματοποιηθεί επιπλέον μετάλλαξη 202G→A στο εξώνιο 4, τότε γίνεται αντικατάσταση στη Val68Met και έχουμε το γονότυπο G6PD A- .
- Ίδια ηλεκτροφορητική κινητικότητα με την G6PD A
- Μειωμένη σταθερότητα (15% ενεργότητα)
- 10% συχνότητα εμφάνισης σε Αμερικάνους άνδρες αφρικανικής προέλευσης.
Αν πραγματοποιηθεί μετάλλαξη, αποκλειστικά, στη 563C→T στο εξώνιο 6, τότε έχουμε υποκατάσταση Ser188Phe με γονότυπο G6PD B- .
- Ίδια ηλεκτροφορητική κινητικότητα με την G6PD Β.
- Μειωμένη σταθερότητα (4% ενεργότητα)
- Συχνή στην περιοχή της Μεσογείου.
Βιβλιογραφία
- https://en.wikipedia.org/wiki/Mutation
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/G6PD
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/biosystems/82928?Sel=geneid:2539#show=genes
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NG_009015.1?from=5001&to=21182&report=genbank
- https://www.uniprot.org/uniprot/P11413
- https://expasy.org/
- https://bioinformatics.mdanderson.org/genecards/cgi-bin/carddisp.pl?gene=G6PD&search=hepatitis
- http://wiki.medpedia.com/Glucose-6-phosphate_dehydrogenase_%28G6PD%29
- http://panacea.med.uoa.gr/topic.aspx?id=335