Ποιος προσπαθεί να μας πείσει ότι τα διφωσφονικά στην οστεοπόρωση θα πρέπει να χορηγούνται μόνο μια 5ετία;;;; (E). Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος, (www.myoskeletiko.com)

To τελευταίο χρονικό διάστημα υπάρχει μια διάχυτη εντύπωση ότι τα διφωσφονικά πρέπει να χορηγούνται για την θεραπεία της οστεοπόρωσης μόνο 5 χρόνια. Μετά ή  παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενεργειες ή ο ασθενής γίνεται ανθεκτικός.

Την άποψη αυτή, όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ενίσχυσε προ 6μήνου και μια επιτροπή της FDA, που είχε συσταθεί για την επαναξιολόγηση των διφωσφονικών φαρμάκων και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα διφωσφονικά (Αλενδρονάτη (Fosamax), ριζεδρονάτη (Actonel), ιμπαδρονάτη (Bonviva), ζολεδρονικό οξύ (Aclasta) και όλα τα γενόσημα), όταν χορηγηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα κάπου βλάπτουν. Η επιτροπή παραδέχθηκε ότι δεν γνωρίζει ακριβώς που βλάπτουν, ούτε μπορεί να προσδιορίσει πόσο θεωρείται μεγάλο χρονικό διάστημα χορήγησης (http://www.fda.gov/medwatch).

Η απάντηση αυτή είναι ανάλογη της Πυθίας: «Ηξεις αφίξεις, ουκ εν πολέμω θνήξεις». Η ελεύθερη μετάφραση της ανακοίνωσης αυτής στην καθημερινη κλινική πρακτική είναι: Αγαπητοί ασθενείς διακόψτε τα διφωσφονικά, ακόμη και εάν είναι χρήσιμα για την οστεοπόρωσή σας, διότι κάπου πρέπει να σας κάνουν κακό, μετά από κάποιο χρονικό διάστημα. Εάν δεν τα διακόψετε, εγώ σαν κλασικός ευθυνόφοβος κρατικός οργανισμός δεν έχω καμμιά ευθύνη, δικό σας το πρόβλημα.

Τα διφωσφονικά έχουν κατηγορηθεί για διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν κάποιος τα συνεχίζει για πέραν της 5ετίας όπως πχ ότι προκαλούν: 1) οστεονέκρωση της κάτω γνάθου, 2) Αδυναμικά κατάγματα του μηριαίου και 3) Καρκίνο του οισοφάγου.

Οστεονέκρωση της κάτω γνάθου

 

To 2004 μια ομάδα οδοντιάτρων ανακοίνωσε ότι οι καρκινοπαθείς που ελάμβαναν διφωσφονικά σε μεγάλες δόσεις ενδοφλεβίως για την αντιμετώπιση των οστικών τους μεταστάσεων, παρουσίασαν οστεονέκρωση της κάτω γνάθου σε ποσοστό 3-6%, μετά από οδοντιατρική επέμβαση. Ενώ ήταν σπάνια (1 στις 100,000 έτη ασθενών) σε ασθενείς που ελάμβαναν per os διφωσφονικά για την θεραπεία της οστεοπόρωσης (Ruggiero SL et al., J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5): 527-34). Φυσικά ουδέποτε έχει μετρηθεί πόση είναι η συχνότητα της οστεονέκρωσης της κάτω γνάθου στον φυσιολογικό πληθυσμό.

Στην αρχή το θέμα συνδέθηκε με την επί μακρόν παραμονή των διφωσφονικών στα οστά, πρόσφατα όμως παρατηρήθηκε η ίδια παρενέργεια και με την ίδια συχνότητα και μετά από χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος που χορηγούμε στην οστεοπόρωση του denosumab (Aghaloo TL et al., J Oral Maxillofac Surg.2010 May;68(5):959-63).

H πιο πιθανή εξήγηση ήταν ότι η κατασταλτική δράση των αντιοστεολυτικών φαρμάκων πάνω στα λευκά αιμοσφαίρια ατόμων με μειωμένη αντίσταση στις λοιμώξεις, όπως οι καρκινοπαθείς μπορεί να οδηγήσει εύκολα σε λοίμωξη.

Τελικά η ερμηνεία του προβλήματος ήταν αλλού διότι πρόσφατα ερευνητές από το Columbia University College of Dental Medicine μελετώντας το γενετικό προφίλ 30 ασθενών με οστεονέκρωση της κάτω γνάθου που ελάμβαναν διφωσφονικά και συγκρίνοντάς το με το αντίστοιχο ασθενών σε διφωσφονικά αλλά χωρίς την νόσο, διαπίστωσαν ότι οι πρώτοι  είχαν ένα ελαττωματικό γονίδιο, το RBMS3, 5,8 φορές περισσότερο από τους δεύτερους.  Ακόμη φάνηκε ότι δύο άλλα γονίδια το IGFBP7  και το ABCC4 συμμετέχουν στην αύξηση του κινδύνου για την εκδήλωση της νόσου (Νιcoletti P. Et al., Genome-wide pharmacogenetics of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: the role of RBMS3. The Oncologist 2012 on line).

Πάντως για την αντιμετώπιση του προβλήματος η Καναδική Οδοντιατρική Εταιρεία συνιστά, στους μεν καρκινοπαθείς πλήρη οδοντιατρικό έλεγχο και θεραπεία όποιων οδοντιατρικών προβλημάτων τους, πριν από την λήψη αντιοστεολυτικών φαρμάκων για οστικές μεταστάσεις όπως και διακοπή των αντιοστεολυτικών 3 μήνες πριν από κάθε σοβαρή οδοντιατρική επέμβαση. Στις οστεοπορωτικές γυναίκες από μετεμμηνοπαυσική οστεοπόρωση συνιστά απλώς να προσέχουν την στοματική υγεία τους όπως και για όλους τους φυσιολογικόυς ανθρώπους (Canadian consensus practice guidelines for bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol 2008;35(7): 1391-7).

Αδυναμικά κατάγματα του μηριαίου

 

Ολα ξεκινούν από έναν μύθο, ότι η γνωστή και τεκμηριωμένη μακροχρόνια παραμονή των διφωσφονικών στα οστά, περίπου μια δεκαετία, οδηγεί σε υπερβολική καταστολή του ρυθμού της οστικής αναδόμησης και τελικά σε βλάβη της ποιότητας του οστού, διότι αυτό δεν ανανεώνεται. Η άποψη αυτή είναι τελείως λάθος διότι βιοψίες που έγιναν σε ασθενείς που είχαν λάβει αλενδρονάτη για περισσότερο από 10 χρόνια και συγκρίθηκαν με αυτές φυσιολογικών ατόμων δεν παρουσίασαν καμμία διαφορά με την μέθοδο micro CT (Recker R et al Curr Med Res Opin 2005;21:185–194).

Ολη η ιστορία με τα αδυναμικά κατάγματα ξεκινά το 2005 με την δημοσίευση 9 περιπτώσεων και συνεχίστηκε με την δημοσίευση 50 ακόμη περιπτώσεων από τότε μέχρι προ έτους. Τα αίτια που συζητήθηκαν κατά καιρούς είναι περισσότερα από τα κατάγματα.

Το θέμα θα πρέπει να θεωρείται λήξαν μετά την μελέτη του Abrahamsen και συν. που μελέτησε 39567 οστεοπορωτικούς ασθενείς που έλαβαν Αλενδρονάτη και τους συνέκρινε με 158269 οστεοπορωτικούς ασθενείς που δεν έλαβαν διφωσφονικά αλλά άλλα φάρμακα και είδε ότι το ποσοστό αυτών που έκαναν αδυναμικά κατάγματα του ισχίου ήταν το ίδιο και στις δύο ομάδες (Abrahamsen B.et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010.Vol. 95, No. 12 5258-5265). Πρόσφατα αρκετές εργασίες και από άλλους ερευνητές κατέληξαν ότι τα αδυναμικά κατάγματα του μηριαίου συμβαίνουν με όλα τα αντιοστεολυτικά φάρμακα και πιθανόν να οφείλονται στην δομή του σκελετού κάποιων ασθενών και όχι σε κάποιο συγκεκριμένο φάρμακο και ότι η διακοπή χορήγησης του διφωσφονικού χωρίς κάποια σαφή αιτιολογία και με τον φόβο κάποιου πιθανού αδυναμικού κατάγματος, αποτελεί ιατρικό λάθος (Rizzoli R, et Osteoporos Int. 2011 Feb;22(2):373-90. Shane E,et al., J Bone Miner Res. 2010 Nov;25(11):2267-94).

Καρκίνος του οισοφάγου

Τον Αύγουστο του 2010 δημοσιεύθηκε στο JAMA, (Gardwell et al., JAMA 2010, 304;6:657-663), μια επιδημιολογική μελέτη από τα αρχεία των Γενικών γιατρών της Βρεττανίας που έδειξε ότι ο καρκίνος του οισοφάγου σε οστεοπορωτικούς ασθενείς που ελάμβαναν 5 και πλέον χρόνια διφωσφονικά δεν ήταν αυξημένος. Τον Σεπτέμβριο του 2010 δημοσιεύθηκε στο British Medical Journal άλλη εργασία του Green και συν., ο οποίος χρησιμοποιώντας την ίδια ομάδα ασθενών βρήκε ότι ο καρκίνος του οισοφάγου ήταν αυξημένος (BMJ 2010;341:c4444). Tον Δεκέμβριο του 2010, δημοσιεύθηκε μια άλλη εργασία από αρχεία αμερικάνικα αυτή τη φορά, που έδειξε ότι ο καρκίνος του οισοφάγου δεν είναι αυξημένος (Νguyen et al., Dig Dis Sci 2010 Dec,55(12):3404). To  συμπέρασμα είναι ότι η ανάλυση μερικών μελετών ανήκει στον χώρο της ψυχιατρικής.

Υπάρχει όμως και μια απορία. Γιατί κανείς δεν μιλά για τις ευεργετικές επιδράσεις των διφωσφονικών στην οστεοπόρωση δηλαδή μείωση των καταγμάτων του ισχίου κατά 50% και των καταγμάτων των σπονδύλων κατά 70%, με εντυπωσιακή μείωση της θνησιμότητας των  ασθενών που πάσχουν από οστεοπόρωση αλλά και για την ευεργετική δράση των διφωσφονικών σε μια σειρά παθήσεων, εκτός της οστεοπόρωσης. Πχ α) για την μείωση κατά 30% των μεταστάσεων του καρκίνου του μαστού ακόμη και εάν ληφθούν προληπτικά, β) για τη μείωση κατά 60% του καρκίνου του εντέρου, γ) για τη θεραπεία της ατελούς οστεογένεσης, δ) για τη θεραπεία της οστεονέκρωσης του ισχίου, ε) για τη θεραπεία της περιοδοντίτιδας, στ) για την σταθεροποίηση των αρθροπλαστικών, ζ) για τη θεραπεία της αλγοδυστροφίας, η) για τη θεραπεία της νόσου του Paget κλπ.

Επειδή είμαι κάποιας ηλικίας και ασχολούμαι κάποιες δεκαετίες με την οστεοπόρωση, θυμάμαι ότι το σενάριο αυτό είναι παρόμοιο με κάποιο άλλο που εφαρμόστηκε λίγα χρόνια πριν καταργηθεί η θεραπεία της οστεοπόρωσης με τα οιστρογόνα και στη θεση τους κυριαρχήσουν τα διφωσφονικά. Και τότε για κάποια περίοδο αρχισαν να εμφανίζονται κάποια αρνητικά άρθρα στα διάφορα περιοδικά, δημιουργήθηκε η κατάλληλη ψυχολογία και αιφνίδια δημοσιεύθηκε ένα άρθρο με πολλές περιπτώσεις γυναικών που έπαθαν εγκεφαλικό ή καρδιακό επεισόδιο όταν έλάμβαναν για μεγάλο χρονικό διάστημα οιστρογόνα. Μέσα στον επόμενο χρόνιο τα οιστρογόνα ουσιαστικά καταργήθηκαν για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Τα επόμενα χρόνια δημοσιεύθηκαν άλλες νεότερες εργασίες που απεδειξαν κάποιες μεθοδολογικές ατέλειες του αρχικού άρθρου αλλά κανείς δεν έδωσε σημασία μια και τα οιστρογόνα είχαν ήδη φύγει από την αγορά.

Αυτά όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες των διφωσφονικών μετά την πενταετία, ας δούμε όμως τώρα εάν η άλλη άποψη ότι τα διφωσφονικά παύουν να δρούν μετά από 5 χρόνια συνεχούς χορήγησης έχει καποια βάση.

Η απάντηση είναι απλή. Αφού μπορούμε εύκολα να κάνουμε μια μέτρηση οστικής μάζας και να μετράμε τα κατάγματα ποιος ο λόγος να αναπτύσσουμε επιχειρήματα. Εάν ο ασθενής μας αυξάνει συνεχώς την οστική μάζα του ή την διατηρεί σε λογικά επίπεδα (Τ περίπου στο -2,0) και δεν παθαίνει κατάγματα γιατί να διακόψει την λήψη των διφωσφονικών (Black et al., 9 May 2012, published at NEMJ.org);;;

Στην οστεοπόρωση πιστεύουμε ότι ένα φάρμακο απέτυχε όταν: α) Συμβεί ένα κάταγμα, ενώ ο ασθενής παίρνει θεραπεία, β) Μειωθεί η οστική μάζα, γ) δεν αυξηθεί η οστική μάζα, δ) Ο ασθενής χάνει προδευτικά ύψος, ε) Το φάρμακο παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες.

Πολλά από αυτά είναι λάθος διότι: α) κανένα φάρμακο δεν προλαβαίνει να σταματήσει το κάταγμα ενός εύθραστου σπονδύλου τον πρώτο χρόνο, β) πολλές φορές για τα συν και τα πλην της θεραπείας φταίνε και οι άστοχες για διάφορους λόγους μετρήσεις οστικής μάζας, και γ) απώλεια ύψους μπορεί να συμβεί και από τις οστεοαρθριτικές αλλοιώσεις της ΣΣ ή την αφυδάτωση των μεσοσπονδυλίων δίσκων λόγω γήρατος.

Πολύ σπάνια όμως συζητούμε 4 άλλες προυποθέσεις για την σωστή αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών:

1).Ο ασθενής έχει πρωτοπαθή η δευτεροπαθή οστεοπόρωση;

Διότι εάν ο ασθενής πάσχει από υπερπαραθυρεοειδισμό, Τι να του κάνει το φάρμακο;

2) Ο ασθενής έλαβε το σωστό διφωσφονικό;

Η Ιμπαδρονάτη πχ είναι γνωστο ότι δεν δρα στην οστεοπόρωση του ισχίου. Εάν την χορηγούμε γιαυτό τον λόγο δεν θα έχει αποτέλεσμα!

3) Ποια ήταν η συμμόρφωση του ασθενούς;

Μόνο το 56,7% των ασθενών παίρνουν σωστά το φάρμακό τους στο τέλος του πρώτου χρόνου θεραπείας με διφωσφονικά.

και 4) Ελαβε ο ασθενής ταυτόχρονα με το φάρμακό του ασβέστιο και βιταμίνη D;

Τον Ιούνιο του 2011, στο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Ενδοκρινολογίας ανακοινώθηκε ότι ασθενείς που έχουν βιταμίνη D κάτω από 20 ng/mL είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία με διφωσφονικά κατά 83,3%.

Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από μια άλλη ομάδα ερευνητών που στο συνέδριο της American Society for Bone and Mineral Research, τον Σεπτέμβριο του 2011, ανακοίνωσαν ότι μόνο οι ασθενείς που έχουν επίπεδα βιταμίνης D πάνω από 33ng/mL δεν ήταν ανθεκτικοί στα διφωσφονικά.

Επομένως για να είναι αποτελεσματικά τα διφωσφονικά θα πρέπει να τα συγχορηγούμε συστηματικά ασβέστιο και ιδιαίτερα βιταμίνη D.

Δυστυχώς η συμμόρφωση στη θεραπεία της βιταμίνης D στο πρώτο χρόνο θεραπείας σπάνια φθάνει στο 50% με τις καλύτερες προϋποθέσεις και για διάφορους λόγους αλλά με κυριότερο την αδιαφορία των ασθενών.

Ισως γιαυτό μια φαρμακευτική εταιρεία δημιούργησε ένα διφωσφονικό που στο εβδομαδιαίο χάπι του συμπεριέχει και επαρκή ποσότητα βιταμίνης D (Fosavance 2800 ή 5600), έτσι ώστε να εξασφαλισθεί η λήψη της τελευταίας αλλά και η επιτυχία του θεραπευτικού σχήματος ανεξάρτητα από την υπευθυνότητα του ασθενούς και την συμμόρφωσή του στην θεραπεία.

Συμπερασματικά θα μπορούσα να πω ότι για να αποφασίσει κάποιος να διακόψει ένα φάρμακο για την οστεοπόρωση είτε μετά από 1 χρόνο, είτε μετά από 5 χρόνια, είτε μετά από 10 χρόνια πρέπει το φάρμακο να μην έχει αποτελεσματικότητα, είτε να έχει παρενέργειες. Εάν παραλείψω τις προσωπικές εμπειρίες πολλών συναδέλφων που ζουν τα φάρμακα αυτά στους ασθενείς τους, εδώ και μια 12ετία και δεν αντιμετωπίζουν ιδιαίτερα προβλήματα, η βιβλιογραφία δείχνει ότι τα διφωσφονικά είναι πολύ αποτελεσματικά φάρμακα για την θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης. Δεν είναι τυχαίο ότι την 8ετία 2001-2009 απέτρεψαν την δημιουργία 144.670 καταγμάτων μόνο στις ΗΠΑ. Οσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενεργειές τους κατά την άποψή μου αποτελούν μια από τις ασφαλέστερες ομάδες φαρμάκων στην ιατρική, διότι έχουν χορηγηθεί για πάνω από 15 χρόνια σε περίπου 200 εκατομμύρια ασθενών σε όλο τον κόσμο και μόνο στις ΗΠΑ  επτά εκατομμύρια νέοι ασθενείς μπαίνουν σε διφωσφονικά κάθε χρόνο παρόλα όσα τους καταμαρτυρούν.

 http://www.osteonews.gr/diethni-nea/poios-prospathei-na-mas-peisei-oti-ta-difosfonika-stin-osteoporosi-tha-prepei-na-xorigountai-mono-mia-5etia-e-dr-axil-e-georgiadis-reymatologos-www-myoskeletiko-com.html