Πως η Moderna απέτυχε στο πρώτο mRNA εμβόλιο και γιατί προσευχόμαστε όλοι αυτή τη φορά να τα καταφέρει

Τι ειχε συμβει στη διετια 2016-2017

Η συναρπαστική αποτυχία της στην αντιμετώπιση του Συνδρόμου Crigler-Najjar και οι συνειρμοί με την Covid-19

To άρθρο γράφτηκε το 2017 από τον εξειδικευμένο συντάκτη στα θέματα βιοτεχνολογίας κ. Damian Garde και δημοσιεύθηκε στο [statnews.com]. Το διαβάσαμε με κομμένη την ανάσα. Οι συνειρμοί αυτονόητοι. Ανάμεσα στους επενδυτές της εταιρίας και το Ιδρυμα Gates.

Η πλουσιοπάροχα χρηματοδοτούμενη Moderna αντιμετωπίζει προβλήματα ασφάλειας σε μια τολμηρή προσπάθεια να φέρει επανάσταση στην ιατρική

Η Moderna Therapeutics, η πιο περιζήτητη ιδιωτική εταιρεία στη βιοτεχνολογία, αντιμετωπίζει προβλήματα ασφάλειας με την πιο φιλόδοξη θεραπεία της, η STAT έχει μάθει – και τώρα βασίζεται σε μια μυστηριώδη νέα τεχνολογία για να κρατήσει την αυθάδικη υπόσχεσή της ότι θα ξαναανακαλύψει τη σύγχρονη ιατρική .

Ακριβώς πριν από ένα χρόνο (2016), ο Διευθύνων Σύμβουλος της Moderna, Stéphane Bancel, μίλησε με ενθουσιασμό για το «απίστευτο» μέλλον της εταιρείας του μπροστά σε ένα όρθιο πλήθος στο ετήσιο Συνέδριο Υγείας του J.P. Morgan. Υποσχέθηκε ότι η θεραπεία της Moderna για μια σπάνια και εκφυλιστική ασθένεια γνωστή ως σύνδρομο Crigler-Najjar, που αναπτύχθηκε μαζί με τον γίγαντα της βιοτεχνολογίας Alexion Pharmaceuticals, θα συμμετάσχει σε δοκιμές σε ανθρώπους το 2016.
Ήταν η πρώτη θεραπεία που θα χρησιμοποιούσε την τολμηρή νέα τεχνολογία που o Bancel υποσχέθηκε ότι θα παράγει δεκάδες φάρμακα την επόμενη δεκαετία.

Ωστόσο, η θεραπεία Crigler-Najjar έχει καθυστερήσει επ ‘αόριστον, δήλωσε εκπρόσωπος της Alexion στη STAT.

Ποτέ δεν αποδείχθηκε αρκετά ασφαλής για δοκιμές σε ανθρώπους, σύμφωνα με πολλούς πρώην υπαλλήλους και συνεργάτες της Moderna που εργάστηκαν στενά για το εγχείρημα.

Μη μπορώντας να προχωρήσει με αυτήν την τεχνολογία, η Moderna έπρεπε να επικεντρωθεί στην ανάπτυξη μιας χούφτας εμβολίων, στρεφόμενη σε ένα λιγότερο προσοδοφόρο πεδίο που δεν θα μπορούσε να δικαιολογήσει την περίπου 5 δισεκατομμυρίων δολαρίων αξία της εταιρείας.

«Τα πάντα είναι εμβόλια αυτή τη στιγμή, και τα εμβόλια είναι ο κράχτης», δήλωσε ένας πρώην διευθυντής της Moderna. “Η Moderna τώρα είναι μια εταιρεία εμβολίων πολλών δισεκατομμυρίων δολαρίων και δεν καταλαβαίνω πώς συμβαίνει αυτό.” (To 2017 είναι λογικό να μην το καταλάβαινε-σήμερα όμως το κατάλαβε. )

Ο Bancel δεν έκανε καμία αναφορά στο φάρμακο Crigler-Najjar όταν μίλησε τη Δευτέρα σε μια πάλι γεμάτη αίθουσα στο φετινό (2017) συνέδριο της J.P. Morgan.

Αντίθετα, η παρουσίασή του επικεντρώθηκε σε τέσσερα εμβόλια που η εταιρεία περνάει στην πρώτη φάση κλινικών δοκιμών: δύο στελέχη γρίπης, ένα τρίτο για τον ιό Zika και το τέταρτο παραμένει μυστικό (!!!).

Ο Stéphane Bancel  παρουσίασε γρήγορα γραφήματα δεδομένων από μελέτες σε ζώα πριν περάσει βιαστικά στον ισολογισμό της Moderna και να συζητήσει για τα εμβόλια για τον καρκίνο της εταιρείας, για τα οποία έχουν προγραμματιστεί κλινικές δοκιμές αργότερα φέτος.

Όταν ο STAT ρώτησε τον Bancel μετά την παρουσίαση για τον Crigler-Najjar, αυτός μας παρέπεμψε στο Alexion.

Ανάγκη για «Βόηθα Παναγιά»

Η Moderna ιδρύθηκε το 2012, και κατάφερε να γίνει «μονόκερος» – αποτίμηση εταιρείας 1 δισεκατομμυρίο δολάρια – σε μόλις δύο χρόνια, πιο γρήγορα από την Uber, το Dropbox και το Lyft, σύμφωνα με την CB Insights.

Η πρόταση της εταιρείας: Χρησιμοποιώντας ειδικά σχεδιασμένα σκέλη του messenger RNA, γνωστό ως mRNA, στοχεύει να μετατρέψει τα κύτταρα του σώματος σε εργοστάσια φαρμάκων ad hoc, αναγκάζοντάς τα να παράγουν τις πρωτεΐνες που απαιτούνται για τη θεραπεία μιας ευρείας ποικιλίας ασθενειών.

Αλλά το mRNA είναι μια δύσκολη τεχνολογία. Αρκετές μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες έχουν δοκιμάσει και εγκαταλείψει την ιδέα, προσπαθώντας να εισάγουν mRNA σε κύτταρα χωρίς να προκαλέσουν δυσάρεστες παρενέργειες (!!!)
Ο Bancel έχει υποσχεθεί επανειλημμένα ότι οι νέες θεραπείες της Moderna θα αλλάξουν τον κόσμο, αλλά η εταιρεία αρνήθηκε να δημοσιεύσει δεδομένα σχετικά με το mRNA, προκαλώντας σκεπτικισμό σε ορισμένους επιστήμονες και επίπληξη από τους εκδότες του Nature.

Η επ’αόριστον καθυστέρηση στο εγχείρημα Crigler-Najjar σηματοδοτεί επίμονες ανησυχίες για την ασφάλεια οποιασδήποτε θεραπείας mRNA που πρέπει να παρέχεται σε πολλαπλές δόσεις, καλύπτοντας σχεδόν όλα όσα δεν είναι εμβόλιο, ανέφεραν πρώην υπάλληλοι και συνεργάτες.

Η εταιρεία αποκάλυψε μια νέα τεχνολογία τη Δευτέρα που λέει ότι θα παράσχει με μεγαλύτερη ασφάλεια mRNA. Ονομάζεται V1GL. Τον περασμένο μήνα, ο Bancel μίλησε στο Forbes για μια άλλη νέα τεχνολογία, το N1GL. (Τις έχουν τις τεχνολογίες σαν τα πουκάμισα)

Για κανένα από τα δύο όμως η εταιρεία δεν παρείχε λεπτομέρειες. Και το γεγονός ότι δεν έγιναν συγκεκριμένοι εγείρει αναπόφευκτα ερωτήματα.

Τρεις πρώην υπάλληλοι και συνεργάτες που είχαν να κάνουν με τη διαδικασία, δήλωσαν ότι η Moderna προσπαθούσε πάντα να χρησιμοποιεί νέες τεχνολογίες χορήγησης με την ελπίδα να πετύχει κάτι ασφαλέστερο από αυτό που είχε. (Ακόμη και ο Bancel αναγνώρισε, σε συνέντευξή του στο Forbes, ότι η μέθοδος χορήγησης που χρησιμοποιήθηκε στα πρώτα εμβόλια της Moderna «δεν ήταν πολύ καλή».)

Είναι τα N1GL και V1GL καλύτερα; Η εταιρεία δεν παρουσίασε δεδομένα για να απαντήσει σε αυτήν την ερώτηση. Όταν η STAT ρώτησε σχετικά με τις νέες τεχνολογίες, ο Bancel κατεύθυνε τις ερωτήσεις στις καταθέσεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας της εταιρείας.
Οι τρεις πρώην υπάλληλοι και συνεργάτες δήλωσαν ότι πιστεύουν ότι οι N1GL και V1GL είναι είτε πολύ πρόσφατες ανακαλύψεις, μόλις στα πρώτα στάδια δοκιμής – ή αλλιώς νέα ονόματα που δόθηκαν σε τεχνολογίες που κατέχει η Moderna εδώ και χρόνια..
«[Η τεχνολογία] θα έπρεπε να είναι ενός είδους Βόηθα Παναγιά θαύμα για να μπορέσουν να φτάσουν εκεί που πρέπει σύμφωνα με το χρονοδιάγραμμά τους», είπε ένας πρώην υπάλληλος. «Είτε ο [Bancel] είναι εξαιρετικά σίγουρος ότι πρόκειται να λειτουργήσει, είτε λόγω αμηχανίας εξαιτίας της έλλειψης προόδου μέχρι τώρα κάτι πρέπει να πει στους εκεί έξω.»
Πρώην υπάλληλοι και συνεργάτες που μίλησαν με τη STAT ζήτησαν να παραμείνουν ανώνυμοι επειδή είχαν υπογράψει συμφωνίες μη αποκάλυψης – τις οποίες η εξαιρετικά μυστικοπαθής Μοderna απαιτεί ακόμη και από ορισμένους υποψηφίους για εργασία να υπογράψουν.
Μια έρευνα της STAT πέρυσι διαπίστωσε ότι ο Bancel είχε απομακρύνει κορυφαίο ταλέντο από τη Μοderna χρησιμοποιώντας μια κουλτούρα αλληλοκατηγορίας και ένα καυστικό εργασιακό περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένων απολύσεων «εδώ και τώρα» για αποτυχημένα πειράματα.
Η εταιρεία, που εδρεύει στο Cambridge, Mass., φαίνεται να έχει αποκαταστήσει τη φήμη στους κατώτερους υπαλλήλους, κερδίζοντας βραβεία για το χώρο εργασίας από το Science Magazine και την Boston Globe, αλλά η Moderna έχει χάσει περισσότερους από δώδεκα κορυφαίους επιστήμονες και διευθυντές τα τελευταία τέσσερα χρόνια, παρά τους τεράστιους οικονομικούς πόρους της.

Ιός στο λογισμικό
Ο Bancel, πρώτη φορά διευθύνων σύμβουλος βιοτεχνολογίας, απέφυγε ερωτήσεις σχετικά με τις δυνατότητες της Moderna. Περιγράφει το mRNA ως έναν απλό τρόπο ανάπτυξης θεραπειών για πολλές ασθένειες. Όπως είπε στο STAT κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού, «το mRNA είναι σαν ένα λογισμικό: Μπορείτε απλά να μετατρέψετε το αρχικό και να αναπτύξετε πολλά προϊόντα μετέπειτα.»
Φαίνεται σαφές, ωστόσο, ότι το λογισμικό αντιμετώπισε ιούς.
Οι ασθενείς με Crigler-Najjar δεν έχουν ένα βασικό ένζυμο ήπατος που απαιτείται για τη διάσπαση της χολερυθρίνης, μιας κιτρινωπής ουσίας που αναπτύσσεται στο σώμα καθώς διαλύονται τα γερασμένα ερυθρά αιμοσφαίρια. Χωρίς αυτό το ένζυμο, η χολερυθρίνη πολλαπλασιάζεται στο αίμα, οδηγώντας σε ίκτερο, εκφυλισμό των μυών και ακόμη και εγκεφαλική βλάβη.
Στα μάτια της Moderna, η «μία στο εκατομμύριο» ασθένεια έμοιαζε με τον ιδανικό υποψήφιο για θεραπεία με mRNA. Η εταιρεία δημιούργησε μια σειρά mRNA που θα κωδικοποιούσε το ένζυμο που λείπει, πιστεύοντας ότι είχε φτάσει σε ένα εξαιρετικό σημείο εκκίνησης για να αποδείξει ότι η τεχνολογία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία σπάνιων ασθενειών.
Αλλά τα πράγματα σιγά σιγά πήγαν στραβά πέρυσι (2016).
Κάθε φάρμακο έχει αυτό που ονομάζεται θεραπευτικό παράθυρο, το επιστημονικό σημείο κλειδί όπου μια θεραπεία είναι αρκετά ισχυρή ώστε να έχει επίδραση σε μια ασθένεια αλλά όχι τόσο ισχυρή ώστε να θέτει τους ασθενείς σε πολύ μεγάλο κίνδυνο.

Για το mRNA, αυτό αποδείχθηκε ασαφές. (Bοήθα Παναγιά, η Παναγιά μαζί σου κλπ)
Προκειμένου να προστατευθούν τα μόρια mRNA από τις φυσικές άμυνες του σώματος, οι κατασκευαστές φαρμάκων πρέπει να τα τυλίξουν σε ένα προστατευτικό περίβλημα. Για τη Moderna, αυτό σήμαινε να βάλει τη θεραπεία Crigler-Najjar σε νανοσωματίδια από λιπίδια. Και για τους χημικούς της, αυτά τα νανοσωματίδια δημιούργησαν μια τρομακτική πρόκληση: Όταν η δόση είναι πολύ μικρή και δεν υπάρχει αρκετό ένζυμο για να επηρεάσει την ασθένεια. Όταν η δόση είναι πάρα πολύ μεγάλη το φάρμακο είναι πολύ τοξικό για τους ασθενείς.

Από την αρχή, οι επιστήμονες της Moderna ήξεραν ότι η χρήση mRNA για την τόνωση της παραγωγής πρωτεϊνών θα ήταν δύσκολο έργο, οπότε ξεσκόνισαν την ιατρική βιβλιογραφία να βρουν ασθένειες που θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με μικρές μόνο ποσότητες πρόσθετης πρωτεΐνης.
«Και αυτός ο κατάλογος των ασθενειών είναι πολύ, πολύ μικρός», είπε ο πρώην υπάλληλος που είπε ότι ο Bancel χρειαζόταν το

«Βόηθα Παναγιά»

Το Crigler-Najjar ήταν το φρούτο που κρεμόταν χαμηλότερα.
Ωστόσο, η Moderna δεν μπορούσε να κάνει τη θεραπεία της να λειτουργήσει, ανέφεραν πρώην υπάλληλοι και συνεργάτες. Η ασφαλής δόση ήταν πολύ ασθενής και οι επαναλαμβανόμενες ενέσεις μιας δόσης αρκετά ισχυρής για να είναι αποτελεσματικές είχαν ενοχλητικές παρενέργειες στο ήπαρ όπως έδειξαν σε μελέτες σε ζώα.
Το φάρμακο, ALXN1540, έκτοτε έχει καθυστερήσει, καθώς η Moderna δουλεύει σε «νέες και καλύτερες φόρμουλες» που θα μπορούσαν αργότερα να δοκιμαστούν σε ανθρώπους, δήλωσε η Alexion σε μια δήλωση μέσω ηλεκτρονικού ταχυδρομείου.

Τεράστια αξία μετριοπαθής παραγωγή

Η αποτυχία στην πρώτη και πιο προηγμένη θεραπεία της δημιουργεί αμφιβολίες για τους άλλους στόχους της Moderna για τον χώρο των σπάνιων ασθενειών.
Θέτει σε αμφισβήτηση επίσης την εκτίμηση αξίας της Moderna, η οποία υπολογίζεται στα 4,7 δισεκατομμύρια δολάρια από το Pitchbook. Η εταιρεία έχει συγκεντρώσει σχεδόν 2 δισ. Δολάρια σε μετρητά από επενδυτές και συνεργάτες. Αλλά το έπραξε υποσχόμενη μια επαναστατική τεχνολογία αρκετά ασφαλή για να παρέχει επαναλαμβανόμενες δόσεις mRNA.
Τα φάρμακα που προωθεί τώρα, αντίθετα, είναι πιο μέτρια, βασισμένα σε μεμονωμένες χορηγήσεις mRNA. Πέρα από τα τέσσερα εμβόλια, έχει μια κλινική δοκιμή πρώιμου σταδίου με στόχο την καρδιακή νόσο, η οποία ξεκίνησε μόλις τον περασμένο μήνα από τον συνεργάτη AstraZeneca. Η θεραπεία περιλαμβάνει μια εφάπαξ δόση και δεν χρησιμοποιεί το περίπλοκο περίβλημα νανοσωματιδίων.

Τα εμβόλια δεν είναι τόσο επικερδή (τότε, το 2017, δεν ήταν) όσο ο χώρος σπάνιων ασθενειών που η Moderna ελπίζει να κυριαρχήσει. Η αγορά είναι επίσης πολύ πιο κορεσμένη. Τουλάχιστον επτά εμβόλια Zika, για παράδειγμα, είτε βρίσκονται σε κλινική δοκιμή είτε αναμένεται να ξεκινήσουν δοκιμές μέχρι το επόμενο φθινόπωρο.

Η Moderna έχει περίπου 1,3 δισεκατομμύρια δολάρια σε μετρητά, σύμφωνα με τον Bancel. Αλλά με σχέδια να δαπανήσει περισσότερα από 300 εκατομμύρια δολάρια ετησίως επενδύοντας στην τεχνολογία της, θα χρειαστεί τελικά να συγκεντρώσει περισσότερα χρήματα τελικά. Το πιο λογικό βήμα θα ήταν να δημοσιοποιηθεί και πέρυσι η Moderna αναδιοργάνωσε την επιχείρησή της για να προετοιμαστεί για μια αρχική δημόσια προσφορά.

Όμως, στην τρέχουσα αποτίμησή του, το IPO της Moderna θα είναι το μεγαλύτερο στην ιστορία της βιοτεχνολογίας, αφήνοντας ορισμένους επενδυτές να ξύνουν το κεφάλι τους για το πως η παραγωγή εμβολίων θα μπορούσε να δικαιολογήσει έναν τέτοιο αριθμό (Η Πανδημία των Συμπτώσεων που θα ακολουθούσε θα έδινε τις απαντήσεις και θα θεράπευε τα οικονομικά της εταιρίας)

Εάν η Moderna επιλέξει να παραμείνει ιδιωτική, δεν είναι σαφές εάν μπορεί να συγκεντρώσει περισσότερα μετρητά χωρίς να καταφύγει στη πώληση νέων μετοχών που πωλούνται σε τιμή χαμηλότερη από τις τελευταίες.

Μέχρι να αποδείξει η Moderna ότι η τεχνολογία της μπορεί να θεραπεύσει με ασφάλεια μια ασθένεια, αυτές οι ερωτήσεις θα είναι δύσκολο να απαντηθούν.
«Οι φίλοι μου ρωτούν αν είναι σαν τον Theranos (αποτυχημένη εταιρεία) και λέω όχι. Νομίζω ότι είναι μια πραγματική ιδέα », είπε ένας πρώην συνεργάτης της Moderna. “Το ερώτημα είναι πόσο καλά λειτουργεί.”
Ο Bancel δεν παρέχει τα δεδομένα που θα μπορούσαν να απαντήσουν σε αυτό. Αλλά προβάλλει απεριόριστη εμπιστοσύνη.

«Είμαι βέβαιος ότι σε πέντε χρόνια από τώρα θα βλέπουμε το 2017 ως το σημείο καμπής που πήγε απογείωσε τη Moderna “, είπε στην παρουσίαση της Δευτέρας. «Έχουμε την ευκαιρία να αλλάξουμε τα φάρμακα και δεν θα σταματήσουμε μέχρι να τελειώσουμε και να βοηθήσουμε τους ασθενείς».

Εκ των υστέρων ο CEO της Mode-rna αποδεικνύεται προφήτης.

Όπως και ο Bill Gates  σ΄αυτή εδώ την σχεδόν προαναγγελθείσα (ίσως αποδειχθεί και κατά παραγγελία) πανδημία…